La Calzada del Tepeyac, hoy de los Misterios fue construida por los mexicas con el fin de unir a la ciudad de Tenochtitlan con la Sierra de Guadalupe, ya que en el cerro del Tepeyac ellos habían construido un templo dedicado a la diosa Tonantzin. La calzada era usada también como un dique que separaba el agua dulce que bajaba de los cerros, del agua salada del lago de Texcoco. Al igual que otras calzadas construidas por los mexicas era doble, con un canal al centro y poseía puentes removibles, tenía un núcleo de arcilla o de piedra y a diferencia de las calzadas que daban al poniente del valle ésta tenia pocos o ningún paso para canoas y era más resistente.

En la época colonial la calzada fue mejorada ya que a raíz de las apariciones de la Virgen y la construcción de su templo en las faldas del cerro del Tepeyac, la población de la región aumentó y requirió de una mejor forma de comunicarse con la cercana ciudad. En esta época la calzada se llamaba Santa Ana o Calzada de Piedra.

En 1604 la calzada sufrió daños debido a una inundación. Fue reconstruida en cinco meses, habiendo intervenido en la obra 2 mil trabajadores. El virrey y arzobispo Fray Payo Enríquez gastó considerables sumas en su reparación, conservación y embellecimiento. Las obras comenzaron el 17 de diciembre de 1673, con un costo de mil 415 pesos de la época.

En 1675 se comenzaron a levantar los 15 misterios, diseñados por el arquitecto Cristóbal de Medina y bajo la dirección de Francisco Marmolejo y el Dr. Isidro Sariñada y Cuenca, que conmemoraban cada uno de los 15 Misterios del Rosario. Primero se les conocieron como humilladeros y actualmente se les identifica como Misterios; era costumbre que quienes hacían en recorrido de México a la Villa de Guadalupe en peregrinación rezaran el rosario, guiándose por estos monumentos. El primer misterio levantado fue el dedicado a La Encarnación, mismo que quedó terminado en 1676, el cual sirvió de modelo para los restantes. Los quince misterios fueron como en el Rosario de aquel entonces, cinco Gozosos, cinco Dolorosos y cinco Gloriosos. El ciclo completo se terminó de edificar hasta el siglo XVIII (Fernandez, 2002: 206-207).

El Misterio representado corresponde a "La agonía en el huerto". El relieve en piedra se encuentra erosionado. El personaje principal de rodillas (Jesús), mira hacia la figura de un ángel. En la parte inferior del ángel, se observa a Pedro, Juan y Santiago que han caído en un sueño profundo, tal como se narra en el evangelio de Lucas 22:39-46. La escena tiene un marco con motivos en argamasa, en cuya parte superior central se encuentra un querubín. Este cuerpo está flanqueado por un par de columnas entorchadas con el árbol de la vid. Se complementa la ornamentación con franjas con motivos fitomorfos a los costados. En las partes laterales hay nichos vacíos flanqueados por pilastras estriadas. En el segundo cuerpo se encuentra un relieve de la Virgen de Guadalupe con un marco ornamentado con la planta de la vid y un querubín al centro en la parte superior. El marco está flanqueado por una columna tritóstila en cada lado, ornamentada con motivos fitomorfos. Flanquean finalmente dos estructuras a manera de roleos. El remate es un frontón roto en cuyo centro se ha perdido la escultura.