La Calzada del Tepeyac, hoy de los Misterios fue construida por los mexicas con el fin de unir a la ciudad de Tenochtitlan con la Sierra de Guadalupe, ya que en el cerro del Tepeyac ellos habían construido un templo dedicado a la diosa Tonantzin. La calzada era usada también como un dique que separaba el agua dulce que bajaba de los cerros, del agua salada del lago de Texcoco. Al igual que otras calzadas construidas por los mexicas era doble, con un canal al centro y poseía puentes removibles, tenía un núcleo de arcilla o de piedra y a diferencia de las calzadas que daban al poniente del valle ésta tenia pocos o ningún paso para canoas y era más resistente.

En la época colonial la calzada fue mejorada ya que a raíz de las apariciones de la Virgen y la construcción de su templo en las faldas del cerro del Tepeyac, la población de la región aumentó y requirió de una mejor forma de comunicarse con la cercana ciudad. En esta época la calzada se llamaba Santa Ana o Calzada de Piedra.

En 1604 la calzada sufrió daños debido a una inundación. Fue reconstruida en cinco meses, habiendo intervenido en la obra 2 mil trabajadores. El virrey y arzobispo Fray Payo Enríquez gastó considerables sumas en su reparación, conservación y embellecimiento. Las obras comenzaron el 17 de diciembre de 1673, con un costo de mil 415 pesos de la época.

En 1675 se comenzaron a levantar los 15 misterios, diseñados por el arquitecto Cristóbal de Medina y bajo la dirección de Francisco Marmolejo y el Dr. Isidro Sariñada y Cuenca, que conmemoraban cada uno de los 15 Misterios del Rosario. Primero se les conocieron como humilladeros y actualmente se les identifica como Misterios; era costumbre que quienes hacían en recorrido de México a la Villa de Guadalupe en peregrinación rezaran el rosario, guiándose por estos monumentos. El primer misterio levantado fue el dedicado a La Encarnación, mismo que quedó terminado en 1676, el cual sirvió de modelo para los restantes. Los quince misterios fueron como en el Rosario de aquel entonces, cinco Gozosos, cinco Dolorosos y cinco Gloriosos. El ciclo completo se terminó de edificar hasta el siglo XVIII (Fernandez, 2002: 206-207).

De los quince monumentos que se levantaron en el período virreinal, sólo se conservan ocho, cuyos temas son los siguientes:
1. La Anunciación.
2. La Visitación.
3. La Adoración de los Reyes.
4. La Presentación.
5. El Niño Perdido y Hallado en el Templo.
6. La Oración del Huerto.
7. La Flagelación.
8. La Coronación de Nuestra Señora.

Estos monumentos fueron hechos de cantera y tezontle, tienen 4 metros de largo por 1.50 de ancho y 8 de alto.

Arquitectónicamente se componen de un basamento alto que no presenta ornamentación, sobre el cual se levantan dos cuerpos divididos por cornisas y molduras. El primero de estos cuerpos se destinó para la representación del misterio, flanqueado por un par de columnas, distintas en cada una de las edificaciones. El segundo cuerpo se reservó siempre para la representación de la Virgen de Guadalupe en relieve, dentro de un marco acodado. En los lados laterales del primer cuerpo, se dispusieron nichos para albergar esculturas de diversos santos. La construcción remataba con la escultura de un santo.

Con la construcción en el siglo XVIII del nuevo camino que conduciría al Santuario -la Calzada de Guadalupe, se producen daños en la antigua calzada, la cual era en ese tiempo de piedra.

En el siglo XIX la Calzada de los Misterios fue remodelada por el presidente Antonio López de Santa Anna. Sin embargo, con la introducción del Ferrocarril Mexicano a Veracruz, se originaron nuevos daños que provocaron el abandono de los monumentos, los cuales se vieron expuestos al deterioro y en muchos casos, al robo de algunas de sus partes. Es en este periodo que se pierden varios de ellos. Los restantes fueron declarados Monumentos Históricos el 9 de febrero de 1931.

De 1997 a 1999 se edificaron con materiales modernos, los siete misterios que habían sido destruidos anteriormente. Con las modificaciones de las vialidades en el siglo XXI y de forma particular, con la introducción del metrobús en 2017-18, los Misterios han sido rehabilitados.

De los ocho misterios virreinales, los primeros tres se ubican dentro de la demarcación que corresponde a la actual Delegación Cuauhtémoc; los restantes se localizan en la Delegación Gustavo A. Madero, donde también se encuentra una glorieta construida a la mitad del trayecto, la cual servía de descanso para las procesiones.