Los antecedentes de la iglesia están ligados con la creación del hospital de San Juan de Dios, antes conocido como de los Desamparados, el cual se fundó en 1582 por el doctor Pedro López, quien acudió al cabildo el 12 de marzo del mismo año para plantear la posibilidad de establecer un hospital para negros, mulatos y mestizos (Amerlinck 2005:23). El 6 de mayo de 1582, el Arzobispo le concedió la licencia, y le solicitó construir una capilla con la advocación de Los Reyes, advirtiendo que no debía de haber culto hasta que estuviera terminada (Amerlinck 2005:23).

El espacio destinado para la construcción del templo y el hospital, fue el edificio que había alojado la vieja Alhóndiga Pública. La primitiva ermita fue ubicada junto a los galerones de este edificio. Se hace mención de que en la iglesia existió, desde 1590, la cofradía de Nuestra Señora del Tránsito y Asunción, integrada por mestizos y castizos (Amerlinck 2005:25), pues el hospital se dedicó a atender mulatos, negros y mestizos. Pedro López falleció el 24 de agosto de 1597, por lo que su hijo mayor, el presbítero Jusepe López, pasó a quedar al mando de los hospitales que mantuvo su padre, y entre ellos el hospital y templo para Desamparados.

Sería hasta el año 1604, que Jusepe López cedió a los padres juaninos el cargo del hospital, quienes lo reconstruyeron incluyendo la iglesia. Este fue dedicado en el año de 1647 bajo el patrocinio de Francisco Sáenz; tres años después fue colocado el retablo mayor. Para inicios del siglo XVIII, se reedificó el hospital y con ello un nuevo templo el cual estuvo terminado en 1734, esto fue gracias al interés y esfuerzo del Comisario General de la Hospitalidad de San Juan de Dios, el padre Francisco de Barradas.

Posteriormente el 16 de mayo de 1729 se dedicó la iglesia, y quien se declaró como el autor del templo fue el arquitecto Miguel Custodio Durán. Un testimonio de ello se encuentra en La Gaceta de México (1729):
Se hizo con toda solemnidad la dedicación del insigne templo del hospital principal del patriarca San Juan de Dios, que ha costado sin el adorno 56 mil pesos, (…) después su ilustre congregación y el Sr. San Francisco Javier, en su prodigiosa imagen, que apadrinó tan plausible y célebre función, (…) e incorporados con el clero los religiosos de San Juan de Dios y restantes comunidades, en cuyos hombros iban las imágenes de Nuestra Señora de los Desamparados, titular de aquel hospital (Barreiro 1985:33).

El 10 de marzo de 1776, un gran incendio destruyó gran parte del templo, pero pronto volvió a reedificarse, sin embargo, en 1800 la iglesia sufrió daños a consecuencia de un sismo, quedando semidestruido, por lo cual volvió a rehacerse y siguió prestando servicio (Muriel 1991:37). Gracias a esto se sabe que en 1815 se encontraba en óptimas condiciones

La iglesia de San Juan de Dios, estuvo siempre concurrida por parte de la feligresía, debido a ello se favoreció de la nobleza con su presencia y limosnas. No solo contó con una rica ornamentación de retablos y pinturas valiosas, sino que también fue famosa por sus reliquias, ya que contaba con un hueso de San Juan de Dios, una capita hecha con el hábito del mismo santo y un hueso de San Carlos Borromeo (Muriel 1991:37).

Con el tiempo la fama y suerte de la iglesia cambiaron, pues la política y cambios culturales y sociales sacudieron la estructura del mismo. Con la supresión de las órdenes hospitalarias en 1820 bajo la Constitución de Cádiz, el hospital y la iglesia empezaron a presentar cambios administrativos al pasar a manos del Ayuntamiento, pues los juaninos fueron expulsados.

Durante la Revolución, fuerzas Carrancistas usaron el templo como imprenta; a pesar de ello la iglesia presentó intervenciones, por ejemplo, en 1916, según datos del Archivo de la Dirección de Monumentos Históricos, la ventana en forma octagonal que se encuentra en el remate de la portada, fue ampliada (Brozon 1979:15); y para 1923 se abrió nuevamente al culto. El 9 de febrero de 1931, la iglesia de San Juan de Dios fue declarada Monumento Histórico por parte de la Ley Federal de Monumentos, considerándolo como parte del patrimonio de la Ciudad de México.

Este inmueble es monumento histórico de acuerdo a los artículos 35 y 36 fracción I de la Ley Federal sobre Monumentos y Zonas Arqueológicos, Artísticos e Históricos publicada en el Diario Oficial de la Federación, el 6 de mayo de 1972, que establece: “por determinación de esta Ley son monumentos históricos: Los inmuebles construidos en los siglos XVI al XIX, destinados a templos y sus anexos; arzobispados, obispados y casas curales; seminarios, conventos o cualesquiera otros dedicados a la administración, divulgación, enseñanza o práctica de un culto religioso; así como a la educación y a la enseñanza, a fines asistenciales o benéficos; al servicio y ornato públicos y al uso de las autoridades civiles y militares y las obras civiles relevantes de carácter privado realizadas de los siglos XVI al XIX inclusive” (Ley Federal sobre Monumentos y Zonas Arqueológicos, Artísticos e Históricos 1972: 9).

Debido a la declaratoria y su relevancia como Monumento Histórico, en 1968 el templo fue restaurado en su totalidad: al exterior se le hizo una limpieza general y reposición de elementos de cantera que estaban destruidos; también fue demolida la casa que cubría la fachada lateral. Para el 11 de abril de 1980, el inmueble se incluyó en el Decreto de Zona de Monumentos Históricos del Centro Histórico de la Ciudad de México (López 1980: 9-35). Derivado de ello, en 1982, se realizaron trabajos arqueológicos, así como la recimentación para que recobrara su nivel original. Actualmente la iglesia sigue en función.

El inmueble se encuentra dentro de los polígonos que comprenden las inscripciones de patrimonio
mundial “Centro histórico de México y Xochimilco” (UNESCO, 1987) y “Camino Real de Tierra
Adentro” (UNESCO, 2010) emitidas por la UNESCO.

**Rubro con información adicional