Como antecedente del conjunto del Templo de San Juan de Dios y el Museo Franz Mayer, se debe considerar el Hospital para los Desamparados, el cual fue una institución fundada en 1582 por el doctor Pedro López, quien ya había anteriormente fundado el hospital para Leprosos en San Lázaro en 1572. La idea de abrir otro hospital surge de dar caridad a negros, mulatos y mestizos libres, por ello López acudió al cabildo de la ciudad el 12 de marzo de 1582 para plantear dicha idea (Amerlinck 2005:23).

El Arzobispo le concedió licencia el 6 de mayo de 1582 y le autorizó levantar una capilla con la advocación de Los Reyes (Amerlinck 2005:23), por lo cual se le concedió el predio en donde se encontraba la antigua Alhóndiga Pública, que se situaba en el llamado Tianguis de San Hipólito. López hizo lo necesario para que la capilla estuviera lista, a la par que también empezó a recibir a los desamparados, y Fray Domingo de Arzola bendijo dicha capilla en noviembre de 1582, la cual dispuso bajo la protección de los Reyes, con ello quiso significar que los hombres de todas las razas son queridos y recibidos por Dios, como lo fueron Melchor, Gaspar y Baltasar (Amerlinck 2005:23).

El hospital también quedaría a disposición de recibir a todos los desamparados sin importar su casta o etnia o sexo, posteriormente se destinó un departamento especial para niños expósitos. Es así como el hospital y templo pasan a ser conocidos como Hospital de Desamparados y Niños Expósitos, se menciona también que cada año, el día de la Epifanía, todos los niños de la Casa de los Desamparados eran llevados en procesión por las amas que los criaban para dirigirse a la Catedral (Amerlinck 2005:24).

López pronto impuso la necesidad de mejorar el hospital y la iglesia, ya que tuvo que ampliarse debido a la demanda de enfermos, por lo que pidió permiso para incorporar más espacio. Su petición fue concedida por el Cabildo el 9 de abril de 1590, con la condición de que tuviera la iglesia labrada y cercada en término de un año (Amerlinck 2005:24).

El cura de la Santa Veracruz declaró que en 1591 ya se habían concluido la edificación de dicha iglesia, pues ya se decía misma en ella (Amerlinck 2005:24). Al morir Pedro López el 24 de agosto de 1597, su hijo Jusepe López pasó a administrar los hospitales que su padre fundó, incluyendo el Hospital para Desamparados. En 1603 llegó a la Ciudad de México la orden de los juaninos, para la cual estaba destinado el hospital del Espíritu Santo, sin embargo, el retraso en llegar, el hospital ya estaba bajo el cargo de la Orden de los Hipólitos. Al año siguiente, el virrey don Juan de Mendoza y Luna, le pidió al presbítero Jusepe López de entregar el Hospital de los Desamparados a esta orden, pues cabe señalar que pertenecía al Patronato desde 1599 al rey (Muriel 1991:30).

Es así que quedó formalizada la entrega del hospital el 25 de febrero de 1604, tras ella, don Pedro de Otalora, oidor decano de la Real Audiencia, hizo la entrega formal a los juaninos (Muriel 1991:30). El rey Felipe III aprobó la posesión perpetua del hospital a estos por la Cédula Real el 3 de enero de 1606. Es así como la llegada de los juaninos y su administración tanto al hospital como al templo, marcó una nueva época, ya que debido a la fama que poseían, se empezó a atraer tanto al pueblo como a los hombres ricos de la ciudad (Muriel 1991:30), dando así un aumento de donaciones, por lo que creció el número de enfermos y con ello el mejoramiento de los servicios.

El primer gran mecenas fue don Francisco Sáenz, quien por mano del licenciado Gabriel de Soria, reedificó a un costado del hospital la gran iglesia que se dedicó en 1647, la cual enriqueció con pinturas, ornamentos y vasos sagrados. Con ello, entre 1647 y 1649 se hizo edificar dos grandes enfermerías, una baja para mujeres y otra alta para hombres, con capacidad de 50 camas cada una y otra media sala para sacerdotes (Muriel 1991:31).

Si bien los frailes en todos sus documentos, incluyendo los del siglo XVIII, titularon siempre al hospital por su antiguo nombre, el de Nuestra Señora de los Desamparados, para el pueblo este nombre no fue el oficial ya que ante sus dolencias existió un fraile que fue el juanino y por ende su titular sería San Juan de Dios (Muriel 1991:30). Es así que el hospital y templo pasaron a ser mejor conocidos como de San Juan de Dios.
Ambos gozaron de otra gran reedificación en el siglo XVIII, debido al interés y esfuerzos realizados por el visitador padre fray Francisco de Barradas (Muriel 1991:31). Por lo cual se consiguieron ampliar las enfermerías y se reconstruyo un nuevo templo que se dedicó en 1734. No obstante, un incendio ocurrido el 10 de marzo de 1776, destruyó gran parte del edificio por lo que pronto volvió a reconstruirse; sin embargo, en 1800 un temblor afecto nuevamente el edificio, retomando nuevamente su reconstrucción. Por ello se sabe que en 1815 se encontraba en buenas condiciones, Muriel menciona que:

La iglesia se había envigado de nuevo, tenía tres retablos mayores y ocho medianos, todos de talla y dorados, había bancas, confesionarios y en el coro sillería para la comunidad. Las pinturas del presbítero mostraban la vida y muerte del Santo granadino. La sacristía se hallaba regiamente provista de ornamentos de brocado, damascos, muselina, bretaña, encajes y vasos sagrados. (…) Las enfermerías tanto de hombres como de mujeres tenían alrededor de cincuenta camas cada una, en ellas había un altar con todo lo necesario para impartir los auxilios de la religión a los agonizantes (…). Cada enfermería tenía su propia ropería. Para evitar la existencia de insectos (…) las paredes tenían un lambrín de azulejos (Muriel 1991:31).

Todo el conjunto conservó el plano anterior, el cual constaba de jardines y patios rectangulares a cuyos lados se distribuyeron enfermerías, oficinas, servicios y habitación de los frailes (Muriel 1991:31), y constaba de dos plantas. Este edificio fue el que pasó a manos del Ayuntamiento en 1820, ya que entre éste año y 1821, por decreto de las Cortés Españolas, la orden hospitalaria de juaninos fue extinguida, quedando el hospital clausurado por falta de fondos. Cuatro años más tarde quedó convertido en monasterio de monjas de la Enseñanza de Indios, las cuales, en 1836, se trasladaron al hospital de Betlemitas.

En 1845, Gaspar de Ceballos, con otras personas, costearon la reedificación del hospital, encargándose de este las hermanas de la caridad, y pasó a ser hospital para enfermedades contagiosas. Poco tiempo fue ocupado por los paulinos en donde el hospital fue administrado por la Hermanas de la Caridad de San Vicente de Paul.

Durante el Imperio de Maximiliano, el hospital se dedicó al cuidado de mujeres públicas, ya que el emperador reglamentó la prostitución y por ello fundó e instaló la Inspección de Sanidad y el Hospital de la Mujer en San Juan de Dios (Martos 1997:6). Se menciona que el emperador Maximiliano mandó colocar en la plaza de la Santa Veracruz, una estatua dedicada a Morelos.
Con la expulsión de las hermanas de la caridad en 1875, el hospital fue transformado en Hospital Morelos para Mujeres con enfermedades venéreas, dependiente del Ayuntamiento y de una Junta de Beneficencia. En 1903, 1927 y 1928, el edificio fue objeto de reparaciones, siendo notable el decorado y los cuadros que pintó Germán Gedovius. Durante la Revolución, fuerzas Carrancistas usaron el templo como imprenta, a pesar de ello la iglesia presentó intervenciones, por ejemplo, en 1916, según datos del Archivo de la Dirección de Monumentos Históricos, la ventana en forma octagonal que se encuentra en el remate de la portada fue ampliada (Brozon 1979:15); y ya en 1923 se abrió nuevamente al culto.

El 9 de febrero de 1931, el edificio del Hospital y el Templo de San Juan de Dios obtuvieron la declaratoria de Monumento Nacional por el Departamento de Monumentos Artísticos, Arqueológicos e Históricos. La finalidad de esta declaratoria fue la protección legal en la República Mexicana a los inmuebles construidos entre los siglos XVI, XVII y XVIII debido a su importancia artística o histórica (Prieto 1979:61).

Para 1962, se encontraba en pésimo estado de conservación. En 1968, las fachadas del costado norte, que miran a la plaza de la Santa Veracruz, fueron restauradas, se pusieron cornisas y enmarcamientos de vanos de cantera, que estaban destruidos en su mayor parte. Al año siguiente, por acuerdo presidencial, el inmueble se destinó a Museo de las Artesanías; en 1975, el edificio se encontraba en mal estado.

El 11 de abril de 1980, en el Diario Oficial se da la declaración de Zonas de Monumentos Históricos a la denominada Centro Histórico de la Ciudad de México, en esta declaratoria se estableció la delimitación del Centro Histórico a al ser parte esencial en captación turística (López 1980:10). Con ello, el conjunto del templo y hospital de San Juan de Dios fue reconocido como parte de la zona de Monumentos Históricos. En 1982 se realizaron diversas obras; dos años después se hicieron obras de restauración, con el objetivo de adecuarlo para alojar las obras de artes aplicadas que coleccionó Franz Mayer.

Franz Mayer llegó a México en 1905, y en 1919 inició su colección enfocada principalmente al arte decorativo. Al morir en 1975, Mayer donó al pueblo mexicano su colección, es así como el Banco de México se hizo cargo de la colección (Sánchez 2013:55). Debido a ello es que se empezó a buscar un inmueble que fuera apropiado para instalar la colección. En ese momento la Secretaría de Asentamientos Humanos y Obras Públicas estaba elaborando un proyecto de rescate del Centro Histórico de la Ciudad de México en la zona ubicada detrás de la Alameda (Sánchez 2013:55). Pedro Ramírez Vázquez sugirió el inmueble del antiguo hospital de San Juan de Dios como aquel que albergara dicha colección.

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