Originalmente el conjunto fue erigido en el siglo XVI, completamente retirado de la parte poblada de la ciudad, al oriente de ella y cercana al albarradón que detenía el agua de la laguna. El 23 de agosto de 1571 el arzobispo obtuvo la licencia de fundación, el ayuntamiento donó el solar para erigirlo lejos de la traza de la ciudad. El edificio fue edificado por el Doctor Pedro López hacia 1572 y estaba destinado a los leprosos.

El Sr. López mantuvo la casa hasta el año de 1596, en que instituyó herederos y patronos de ella a sus hijos. Hasta el año de 1721 tuvieron esos señores la administración de la casa y habiéndose deteriorado notablemente el edificio, se encargó de repararlo como patrono el Br. D. Buenaventura Medina y Picazo, cediendo a los religiosos de San Juan de Dios el hospital. En aquel año, el templo se reedificó desde sus cimientos y dirigió la obra el arquitecto Miguel Custodio Durán. Ubicado de norte a sur, se veneraban las imágenes del Señor del Balazo y de Nuestra Señora de la Bala. Al padre Buenaventura le preocupó el arreglo del templo, adquirió ventanas, vidrieras, mandó hacer los retablos para las imágenes protectoras del hospital que existían allí desde su fundación: San Roque, San Lázaro el Llagado, San Lázaro el Caballero (Muriel 1990: 253).

Los altares barrocos contaban con dos bellas pinturas: Nuestra Señora de Guadalupe en el altar mayor y Nuestra Señora de los Dolores en un colateral. El costo de la edificación del camarín de Nuestra Señora de la Bala incluyendo su decoración interior con pinturas de Nicolás Rodríguez y el edificio del hospital importaron 65,175 pesos. Los adornos de pintura y órgano 7,867 pesos. Todo esto fue hecho por el padre Buenaventura Picazo, que fincó además una considerable suma de dinero, para que anualmente se le hiciera a la Santísima Virgen, una solemne función, y se le dijera una misa el día ocho de cada mes. La bendición y dedicación se hizo el 8 de mayo de 1728 (Muriel 1990: 253).

Nuevamente el templo fue reestructurado en 1803 pues a causa de un sismo quedó cuarteado, entonces se suprimieron el crucero, el cimborrio y el camarín. La reconstrucción estuvo a cargo del arquitecto Ignacio Castera y se dedicó y bendijo por tercera ocasión el 28 de marzo de aquel año. Esta institución funcionó siempre con “altas y bajas” hasta 1862. Un siglo entero estuvo el hospital de San Lázaro bajo la dirección de los religiosos de San Juan de Dios. El año de 1821, a consecuencia de la ley expedida en el año anterior, que suprimió las religiones hospitalarias, se encargó de este hospital el ayuntamiento, no quedando ningún vestigio de la propiedad de los Señores López (Alfaro 1863:120).

En 1890 el templo se vendió a particulares sirviendo a lo largo del tiempo como fábrica y bodega.

El 9 de febrero de 1931, el templo de San Lázaro fue declarado Monumento Histórico por la Dirección de Monumentos Coloniales y de la República (Dirección de Monumentos Coloniales y de la República 1931:4). Fue declarado monumento histórico el 9 de febrero de 1931.

Desde 1949 es propiedad de Bienes Raíces San Lázaro, S.A. de C.V. de la Fraternidad Mundial de las Asambleas de Dios, de la Congregación Pentecostal Asamblea de Dios. Posteriormente se otorgaron permisos para grabar comerciales y programas de televisión en su interior.

El 8 de Julio de 1959, la Secretaría de Educación Pública emitió un documento en el que se declaran “Monumento Histórico” todas las construcciones religiosas edificadas entre los siglos XVI y XIX (Torres 1959: 6).

Este inmueble es monumento histórico de acuerdo a los artículos 35 y 36 fracción I de la Ley Federal sobre Monumentos y Zonas Arqueológicos, Artísticos e Históricos publicada en el Diario Oficial de la Federación, el 6 de mayo de 1972, que establece: “por determinación de esta Ley son monumentos históricos: Los inmuebles construidos en los siglos XVI al XIX, destinados a templos y sus anexos; arzobispados, obispados y casas curales; seminarios, conventos o cualesquiera otros dedicados a la administración, divulgación, enseñanza o práctica de un culto religioso; así como a la educación y a la enseñanza, a fines asistenciales o benéficos; al servicio y ornato públicos y al uso de las autoridades civiles y militares y las obras civiles relevantes de carácter privado realizadas de los siglos XVI al XIX inclusive” (Ley Federal sobre Monumentos y Zonas Arqueológicos, Artísticos e Históricos 1972: 9).

Se encuentra inscrito en el Registro Público de Monumentos Históricos, Libro 1, Vol. 1 Foja 150, No. 148, año 1976.

El inmueble está enlistado en el Decreto de Zona de Monumentos Históricos del Centro Histórico de la Ciudad de México (Decreto por el que se declara una Zona de Monumentos Históricos denominada Centro Histórico de la Ciudad de México 1980: 11).