A finales del siglo XVI estos territorios habían sido mercedados por las autoridades Virreinales a algunos pobladores de la Ciudad de Puebla y ellos a su vez habían establecido contrato para fundar en los límites de la estancia de labor llamada del Rey, una venta o un mesón, como paradero para comer y descansar.
 
A principios del siglo XVII, tras comprar otras propiedades, se convierte en hacienda ganadera y agrícola, productora de granos y mulada; lugar donde se remudaban tiros, y cambiaban las bestias cansadas para poder continuar el fatigoso pero importante camino que unía a la Nueva España con la Metrópoli y que estaba continuamente lleno de viajeros, arrieros, carreteros, Obispos, sacerdotes, autoridades civiles y guardianes de las codiciadas conductas de plata que iban y venían a España o a Europa en los siglos independientes.
 
San Antonio Virreyes debe su nombre al haber sido desde mediados del siglo XVII, la hacienda donde debían pernoctar los Virreyes en su camino a México. Allí se entrevistaban con los regidores de los Cabildos de las principales ciudades novohispanas para acordar el día en que el Virrey debía hacer su entrada ceremonial a las ciudades de Tlaxcala, de Puebla y de México. Allí se intercambiaban órdenes, reales cédulas y documentos para la administración del Virreinato.