La construcción es llevada a cabo por el clero secular iniciando su fabrica en 1708 y es posible que se haya terminado en 1716, basándonos en la fecha que se ubica en la torre, para posteriormente ser donada a la provincia de Franciscanos Descalzos de México en 1747. Siendo en ese momento su nave de planta rectangular, la cual es modificada en 1777. Consistiendo esta modificación en agregar el crucero y el presbiterio quedando su planta en trazo de cruz latina como lo manifiesta el lienzo que se ubica en el santuario el cual fue pintado en 1777.

Ha sido templo de culto católico desde su fundación hasta la actualidad. En 1748 el obispo y cabildo de la Catedral de Valladolid acordaron la donación y cesión del Santuario de Guadalupe a la provincia de San Diego de Alcalá de Franciscanos Descalzos, por lo cual el templo comenzó a ser llamado “San Diego” (Ojeda 2017 :147).

Este santuario se construyó entre 1708 y 1716 al poniente de la ciudad. No se conoce el nombre del maestro de obras de la misma, pero el patrocinio corrió por cuenta del obispo García Felipe Legaspi. Entre 1729 y 1737 se levantó una casa de ejercicios espirituales al norte del templo (Ojeda 2017 :147).

Entre 1769 y 1777 el maestro Tomás Huerta intervino el interior del Santuario, agregándole el presbiterio y el crucero, mientras llevaba a cabo la construcción del convento dieguino. El presbiterio está cubierto por una bóveda de aristas (Ojeda 2017 :148).

Exterior: El conjunto arquitectónico está integrado, a la izquierda, por la torre y la portada del templo y, a la derecha, por el antiguo convento de los Dieguinos cuya fachada quedó remodelada en el siglo XIX. Hacia el lado norte de la iglesia, se levantaba la casa de ejercicios, parte de ella destruida; hoy día, luce un frente que representa una gran pobreza.
La fachada principal mira al oeste. Sus elementos se organizan dentro de un eje vertical que señala el centro en el resto del paramento, luce la sillería sencilla. Esta composición hace que el sentido vertical de la fachada se acentúe, rematando con un elevado imafronte piramidal (Ramírez 1981: 72).

El primer cuerpo consta de un par de columnas toscanas de fuste estriado y contracanales en el primer tercio, que se levantan sobre altos pedestales tablereados. Al centro se abre la portada cuyo arco de medio punto se encuentra sostenido por un par de pilastras que hacen las veces de jambas. Cerrando el primer cuerpo, las columnas sostienen un entablamento que se quiebra al centro dando lugar a un nicho, hoy día sin escultura. Sobre la cornisa se alza una especie de ático en cuyos extremos un par de plintos se encuentran a eje con las columnas y sirven de base a sendos escudos alusivos a la orden franciscana. Dos ménsulas sostienen el par de columnillas estriadas toscanas que flanquean la ventana arqueada del coro para sustentar un entablamento sencillo de saliente cornisa (Ramírez 1981: 74).

Este cuerpo, en relación con el inferior, se encuentra desproporcionado, justificándose este hecho por el fin que se tenía de conseguir una mayor verticalidad. Dentro del imafronte se abre un nicho que alberga la escultura de la Virgen de Guadalupe, mismo que se suscribe dentro de un rectángulo decorado con lacerías; de la tapa del nicho sale una cruz con tres clavos en relieve. Un pináculo esférico, sobre la cornisa, cierra el conjunto (Ramírez 1981: 74).

Al lado derecho de la fachada se levanta la torre sobre un cubo que llega a la altura de la bóveda del templo. A partir de la cornisa del cubo, se desplanta el primer cuerpo en cuya parte inferior aparece un basamento dividido por una cornisa, arrancando de allí tres pilastras con sus respectivos pedestales dejando dos vanos arqueados de medio punto por cada lado de la torre. Hacia el lado oeste, aparece un balcón de medio punto por cada lado de la torre. Hacia el lado oeste, aparece un balcón con barandal de hierro forjado y repisa. En la pilastra central se lee la inscripción 1716. Bajo la cornisa un friso ancho y sobre aquella una balaustrada de cantera con remates en las esquinas; elemento original y al mismo tiempo extraño al carácter de la torre. El segundo cuerpo es octagonal con ocho vanos cerrados en forma poligonal y un entablamento, sobre el que se apoya la cupulilla octagonal con nervaduras entre los gajos. Todo remata con una cruz (Ramírez 1981: 74).

La cúpula, situada en la parte alta del crucero, tiene un tambor poligonal con ocho vanos que fueron modificados en la remodelación que tuvo el templo a principios de siglo con la nueva ornamentación que recibió. Sobre el tambor se levanta la cubierta hecha a base de ocho gajos, rematando con una linternilla poligonal, en armonía formal con la parte inferior. Una cruz de cantera remata el conjunto (Ramírez 1981: 76).

Estilo. El barroco que presenta el frontispicio con carácter muy local, crea un alarde de esbeltez y al mismo tiempo de sobria elegancia. La torre guarda una armonía con la portada ya que ambas se caracterizan por la esbeltez; el barroco de la portada, de clara composición barroca contrasta con el de la torre cuyas proporciones y forma desentonan (Ramírez 1981: 76).
Interior. La nave, de planta de cruz latina, está orientada con el ábside al este y el coro al oeste. Se cubre con seis bóvedas de lunetos, dos de ellas en los brazos del crucero, mientras que el presbiterio tiene bóvedas de aristas. Los tramos están separados por tres arcos fajones que descargan sus esfuerzos en tres pilastras de cada lado. La cúpula se levanta sobre el crucero y tiene el tambor circular, el cual se desplanta sobre cuatro arcos torales que descansan en sus respectivas pilastras con pedestal; sobre la cubierta semiesférica viene una linternilla con ocho vanos, en armonía con las ventanas del tambor (Ramírez 1981: 76).

La iluminación de la nave se efectúa por medio de seis ventanas que se abren en los lunetos del muro norte, mientras que las del muro sur se tapiaron, conservándose sólo su marco. La luz se vuelve más intensa en el crucero, debido a las ventanas de la cúpula (Ramírez 1981: 76).

Estilo. Al ingresar a la nave, nos encontramos con un contraste con respecto al sobrio barroco de la portada; al interior la copiosa ornamentación en relieve, hecha de barro y yeso, que cubre prácticamente muros, bóvedas y pilastras, da una impresión de gran riqueza ornamental; la temática es de flores y hojas que cubren en forma exhaustiva, todos los macizos. En la cúpula, se llega al culmen al convertirse en un verdadero vergel, en donde el gusto popular dejó su carácter más evidente. El neobarroco se une al ecléctico afrancesado que se advierte en las puertas, cinco del lado norte y cuatro del lado sur; éstas son de medio punto con vidriera. El estilo neobarroco y afrancesado del interior crea un ambiente más palaciego que religioso (Ramírez 1981: 77).

Sobre cuatro grandes espacios murales, los cuales se encuentran enmarcados por pilastras, se pintaron escenas de la evangelización de México, ésta realizada por los misioneros franciscanos a principios del siglo XVI. Los altares neoclásicos contrastan con la ornamentación que los rodea; dos se localizan en el crucero y son; el del Sagrado Corazón de Jesús y el de San José; en el ábside plano destaca el altar mayor, dedicado a la Virgen de Guadalupe, cuya imagen fue pintada sobre lienzo por Francisco Vallejo en 1777 (Ramírez 1981: 77).

A través de una puerta sobre el muro norte se pasa a la capilla de San Antonio, que se desplaza paralela a la nave. La capilla está cubierta con una bóveda de arista en un tramo y en el otro con losa plana. En esta capilla está una pintura exvoto muy interesante con una inscripción que narra un suceso milagroso ocurrido el 7 de mayo de 1777, mostrando la etapa de la construcción del crucero del templo (Ramírez 1981: 77).

En el crucero al lado izquierdo sobre el muro este, una puerta conduce a una capillita dedicada a la Inmaculada Concepción. En sus muros se hallan dos lienzos barrocos del siglo XVIII: “San José”, hecho en México por José de Paez, en 1774; el otro, “San Francisco de Asís”, sumamente retocado alterando la calidad de la pintura. Esta capilla se comunica con el presbiterio y con el patio de la casa anexa al Santuario (Ramírez 1981: 77).

Sacristía. La sacristía se sitúa al lado sur del presbiterio; es un recinto rectangular cubierto con un tramo de bóveda de aristas y otro de bóveda de lunetos y entre ellos un arco fajón que se apoya sobre ménsulas en el muro. La cubierta, como los muros, presentan, la mampostería al descubierto (Ramírez 1981: 77).

Posterior a 1810, en el primer tercio del Siglo XIX es modificado su interior, agregándose el altar actual, siendo dirigida la obra por el Arquitecto Don Nicolás Luna; conservando el atrio y su barda hasta 1859, fecha en la que se abre la calle Tata Vasco que es ahora la de su ubicación.

El atrio del templo se extendía hacia la Calzada Fray Antonio de San Miguel, actualmente cruza la avenida Tata Vasco. Del lado norte del templo, se localiza el atrio actual que se ha habilitado como jardín público, conocido como plaza de San Diego, en cuyo centro se ubica una cruz atrial que estuvo colocada en otro templo y sirvió de paredón en la guerra cristera (Ojeda 2017 :148).

A principio del siglo XX posterior al movimiento de la Revolución el interior del templo es decorado por el Maestro Joaquín Orta, siendo inaugurada la obra el 11 de Diciembre de 1915.