El primer plano de la Alhóndiga fue trazado por José Alejandro Durán y Villaseñor. El proyecto fue elaborado a principios de 1796, y entregado para su rectificación al maestro de arquitectura José del Mazo y Avilés por orden del Virrey Miguel de la Grúa y Branciforte. Del Mazo le encontró defectos y realizó un nuevo proyecto, el cual fue aprobado y en julio de 1797 se obtuvo la licencia del Virrey para la construcción del edificio. Se inicio su construcción el 2 de enero de 1798, siendo encargado de los trabajos el maestro Juan de Dios Trinidad Pérez, conjuntamente con Francisco Ortiz de Castro, finalizando los trabajos en el año de 1809.

El 28 de septiembre de 1810 tiene lugar la gran epopeya de la Alhóndiga de Granaditas en la que se cubren de gloria las armas insurgentes capitaneadas por el primer libertador de América don Miguel Hidalgo y Costilla, don Ignacio Allende y Unzaga, don Juan Aldama, don Mariano Abasolo y don Mariano Jiménez. Un año más tarde, el 14 de octubre de 1811 llegan a Guanajuato las cabezas de los primeros héroes de la patria: Hidalgo, Allende, Aldama y Jiménez y son colocadas en jaulas de fierro en los ángulos de la Alhóndiga de Granaditas. Las cuales son retiradas el 28 de marzo de 1821 por don Anastasio Bustamante quien les manda dar sepultura en el panteón de San Sebastián.

En el año de 1864 fue usada como cuartel por las tropas francesas, y al ser desocupada por órdenes de Maximiliano, se convierte en cárcel.

El 17 de septiembre de 1949 se realizó la ceremonia de la dedicación como Museo de la Alhóndiga.

En el año de 1753, hubo escasez de grano en Nueva España, por lo que este año se conoció corno "año del hambre". En la Ciudad Guanajuato, para asegurar la provisión del maíz, alimento de primera necesidad para el pueblo y para las muchas bestias empleadas en las minas, el Intendente don: José Antonio Riaño pensó en construir una espaciosa alhóndiga que pudiese conservar la cantidad suficiente para el consumo de un año.

El 12 de marzo de 1796 se presento al Ayuntamiento de Guanajuato el plano y el presupuesto del edificio, realizados por el arquitecto de la Ciudad, don José Alejandro Durán y Villaseñor, el cual fue reformado por profesores de la Academia de San Carlos. El presupuesto era de 218,306 pesos. La licencia se concedió el 7 de julio de 1797.

Escogido el terreno, en la cuesta llamada entonces de Valdés, se inició la construcción de la Alhóndiga el 2 de enero de 1798, quedando concluido el edificio el 23 de septiembre de 1809, bajo el cuidado del Arquitecto José del Mazo, La voz popular llamó al edificio el "Palacio para el maíz".

La alhóndiga fue el escenario del primer encuentro entre los Insurgentes de don Miguel Hidalgo y Costilla y los Realistas bajo el mando del Intendente José Antonio Riaño, el 28 de septiembre de 1810. Al año siguiente, 1811, fueron colocados en los ángulos superiores del edificio, cuatro escarpias que sostuvieron las cabezas de Hidalgo, Allende, Aldama, y Jiménez, caudillos de la Guerra de Independencia.