El sitio de la Misión San Miguel Arcángel de la Frontera fue elegido en 1785 por el Padre Fray Luis Sales en Jakwatlijap (Ojo Caliente), habiendo sido explorado anteriormente por el Padre Fray Juan Crespí en 1769 y estando localizado en la costa del Océano Pacífico a cien kilómetros al noroeste de la Misión San Vicente Ferrer. Sin embargo, debido a las hostilidades de los Yuma de la región de la desembocadura del Río Colorado, no fue posible fundar la misión hasta el 28 de Marzo de 1787. Al año siguiente la misión fue trasladada a su sitio actual, siete kilómetros al interior, para aprovechar el abastecimiento más constante de agua. El clima húmedo de la región permitió el cultivo de trigo, maíz, garbanzos, frijol y cebada; la proximidad a la costa permitió la adquisición de sal, mariscos y pescado; y la gran extensión del Arroyo San Miguel proveyó el pasto necesario para grandes manadas de caballos, burros, mulas, reses y ovejas. La población indígena, relativamente exenta de las epidemias debido a su aislamiento, fue calculada en 171 en 1793, 224 en 1800 y 340-400 (incluso la de Misión El Descanso fundada en 1817) en 1824. Después de las inundaciones de 1816, la Misión San Miguel Arcángel de la Frontera fue administrada frecuentemente desde la Misión El Descanso, y en 1834 fue abandonada permanentemente debido a la falta de personal.