La primera comunidad religiosa femenina que llegó a México fue la Orden de la Purísima y Limpia Concepción cuyo convento fue el más amplio y el más rico de su tiempo. Fray Juan de Zumárraga lo fundó entre 1540 y 1541 con cuatro doncellas que vinieron de la Villa de Salamanca, España. El monasterio fue creado según el breve aprobatorio dictado por el papa Paulo III y según el acuerdo con el virrey Antonio de Mendoza y la Real Audiencia entre 1536 y 1540. El convento se construyó en los solares donados por el conquistador don Andrés de Tapia y se extendió gracias al predio que don Luis de Castilla vendió a la Orden. Llevaban una vida de clausura y los únicos lugares de reunión eran los coros, la sala de labor y los lugares donde se practicaba la disciplina y se trataban cuestiones sobre la administración del convento.

El convento de La Concepción fue notable por fundar otras comunidades conventuales. En 1573 diez monjas concepcionistas se trasladaron a un nuevo recinto para fundar el convento de Regina Coeli. En 1581 fundaron el de Jesús María y en 1585 el de San Jerónimo. Antes de terminar el siglo XVI establecieron el convento de La Encarnación (aproximadamente hacia 1594). Alrededor de 1596 crearon el convento de Santa Inés. A principios del siglo XVII fundaron el convento de Balvanera y en 1610 el de San José de Gracia.

En 1629 la ciudad sufrió una terrible inundación y el convento quedó casi en ruinas. El capitán don Tomás de Aguirre y Zuasnabar, alguacil mayor del Santo Oficio, inició las obras de reconstrucción, pero a la muerte de éste, su esposa y herederos renunciaron al patronato en 1643.

Don Simón de Haro, comerciante de plata, continuó la obra hasta su término, bajo la condición de tener el patronato del templo y el convento. El gasto para tales fines sumó más de doscientos mil pesos. La obra se terminó el 28 de octubre de 1655 y se dedicó el 13 de noviembre del mismo año. Don Simón de Haro dejó en reales, barras de oro y plata, cuatrocientos diez mil pesos, además de otros bienes y labrados.

Al convento se le dio el título de "Real Convento de la Concepción", distinción que otorgó Carlos III en la cédula firmada el 16 de julio de 1760. De esta forma se reconoció la superioridad de la comunidad concepcionista y la importante labor de ser precursora de las fundaciones conventuales. En 1774 el virrey obligó a las monjas a cumplir con la vida de comunidad, según lo establecido en el Concilio de Trento, por lo que se construyeron otras salas con esta finalidad.

Otra renovación fue la de 1809. A mediados del siglo XIX era el más suntuoso convento de monjas. Cada una tenía una casa para ella, sus discípulas y su servidumbre, de modo que cuando llegaron a ser 130 formaban una pequeña ciudad que inclusive había invadido los terrenos vecinos. Su mayor extensión fue de dos y media hectáreas.

En 1861 las religiosas del Real Convento de la Concepción fueron trasladadas al de Regina por la Ley de Exclaustración. El inmueble fue dividido en más de doscientas porciones que fueron adquiridas por particulares y en una sección se abrió las calle de República de Cuba. Desde hace varios años parte del antiguo convento aloja la escuela secundaria Adriana García Corral, pero fue necesario realizar obras de reconstrucción por los daños que causó el terremoto de 1985. En estos trabajos se encontraron algunas pinturas murales que pueden pertenecer al virreinato.

Incluido en el Decreto de la Zona de Monumentos Históricos denominada Centro Histórico de la Ciudad de México, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 11 de abril de 1980.