El edificio de la Academia de San Carlos cuenta con cuatro siglos de vida. En sus origines en este inmueble se instaló el segundo
hospital en la ciudad encargado de atender casos que tenían que ver con enfermedades venéreas, el nombre: Hospital del Amor de Dios, fundado por fray Juan de Zumárraga; y que por "cédula real firmada en Madrid el 29 de noviembre de 1540, el Emperador acepta el patronato, mandando que se pusieran sus armas en la casa, que se le diera al hospital el título real" (Marroquí 1969). El nosocomio funcionó hasta 1788, año en que cerró sus puertas (Antuñano 1984).

En 1543 el hospital se estaba construyendo porque hay menciones de las carretadas de piedra entregadas para su construccion.
Durante el siglo XVI no se habia edificado todo el espacio señalado para el hospital, pues quedaban algunos corrales y se padecían serias incomodidades, por ejemplo la falta de agua. hasta prinicpios del XVII, por gestiones realizadas ante el virrey Marqués de Montesclaros, se pudo tender un caño hasta la plazuela del Hospital, donde se haría una fuente y se continuaría el caño hasta el edificio. El obrero mayor Luis Maldonado del Corral y el maestro del agua hicieron un presupuesto para llevar la cañería no solamente hasta el Amor de Dios, sino hasta el barrio de la Santísima.

Tuvo el hospital su capilla abierta al publico, con su eje mayor de oriente a poniente y su fachada mirando a la calle real. En ella se veneraba una imagen de la Virgen de las Angustias. Se derribó la capilla poco después que los enfermos se transladaron al Hospital de San Andrés en 1788 y en su lugar se construyó una casa típica de la época, con tienda en la planta baja y habitaciones en la alta, que con el tiempo también terminó por agregarse a la Academia.

El callejón del Amor de Dios (hoy Emiliano Zapata) era de mucho menor anchura que la calle de Moneda que le precedía, apareciendo así desalineado el edificio de la Academia en su lado norte. La razón de esta alteración en la cuidadosa traza de la ciudad es la siguiente: Se sabe, según las noticias que seguimos tomando de José María Marroqui, que fray Juan de Zumárraga había pedido autorización al Rey para aplicar al sostenimiento de su hospital los productos de unas casas que aseguraba tener junto al hospital de las bubas. El permiso real se consiguió y el mayordomo del hospital acudió ante la Audiencia para que este supremo tribunal le diera posesión de la casa, pero la Audiencia tuvo que correr traslado al Ayuntamiento de la ciudad, el que se opuso argumentando que, a su vez, tambien había solicitado al monarca la sesión de la misma casa, que prensaba utilizar como alhóndiga o coelgio para hijos de españoles.

Ahora bien, lo curioso es que esas casas estaban invadiendo el cauce de la calle, estrechándola hasta la mitad. Originalmente había sido esa casa de Gaspar de Avila, pero habiéndose destinado después para habitación de unas beatas, considerando éstas que el espacio era pequeño solicitaron por medio de su apoderado, al Cabildo de la ciudad, el 10 de julio de 1531, que les hiciera merced de un cierto pedazo de solar situado junto a la casa de Gaspar de Avila. El solar que pedían era nada menos que la mitad de la calle que iba desde la plaza mayor hasta la Santísima. El Cabildo actuó muy a la ligera y cedió el solar, sin consideraciones a la alteración de la traza. En cambio se opusieron los vecinos porque entorpecía su tránsito por la calle real, y esta oposición hizo recapacitar al Cabildo que recurrió a la Audiencia, pero aunque ésta se abocó al problema no lo resolvió y la casa siguió siendo para beatas y más tarde para el Hospital.

En 1788 el hospital del Amor de Dios se cerró y los enfermos se trasladaron al de San Andrés.

En 1781, el maestro Fernando José Mangino presentó al virrey Martín de Mayorga un proyecto para la creación de una academia de pintura, escultura y arquitectura al virrey Martín de Mayorga. Los habitantes novohispanos no contaban con un sitio acorde a las necesidades que sus artistas requerían para desarrollar su talento e imaginación. Cierto es, que habían solicitado con antelación la creación de una academia; pero no fue sino hasta 1778, cuando el rey Carlos III -llamado El Político- le encarga al grabador zamorano Jerónimo Antonio Gil, "académico emérito de la Academia de San Fernando de Madrid estableciera una escuela de grabado en la Nueva España, en la ciudad de México" (Báez 1974: 16).

El artista llegó a la ciudad con dos discípulos de la misma academia: Tomás Suria y José Estebe y, establecieron en la Real Casa de la Moneda el primer taller de grabado en la ciudad. La idea de que las tres nobles artes -arquitectura, escultura y pintura- se impartieran en un sitio especial y propio no tardaría en gestarse en la mente de Antonio Gil, quien presentaría el 28 de agosto de 1781 un proyecto a través del superintendente José Mangino, quien a su vez lo presentó al virrey don Martín de Mayorga.

Fue el día 25 de diciembre de 1783 cuando Carlos III "expidió la Real Cédula para la fundación de la 'Real Academia de las Nobles
Artes de Pintura, Escultura y Arquitectura con el título de San Carlos de la Nueva España, bajo su inmediata protección".

En 1783, el Rey Carlos III aprobó su establecimiento y se instaló en forma provisional en la antigua Casa de Moneda. Fue hasta 1791 cuando el edificio del hospital del Amor de Dios se adaptó para albergar a la Real Academia de las Tres Nobles Artes de San Carlos de la Nueva España, obligándose a pagar la suma de 1300 pesos anuales (Báez 1974: 93).

En la primera mitad del siglo XIX, el edificio que sería el lugar que provisionalmente ocuparía la Academia, fue comprado por Antonio López de Santa Anna quien le brinda nueva vida a la academia y el impulso que necesitaba para recobrar su esplendor; además compra el inmueble y dos pequeñas casas adjuntas al edificio en 1844, y con está nueva adquisición la academia se estableció en ese lugar. El siguiente año la academia es la primera institución que contaba con alumbrado de gas.

Entre 1856 y 1864 fue objeto de modificaciones bajo la dirección del arquitecto italiano Javier Cavallari, quien proyectó y ejecutó la fachada actual (Prieto 1988).

En la primera década del siglo XX los cambios que se gestan se dan en todos los ámbitos; y el artístico no es la excepción y en 1911
David Alfaro Siqueiros encabezó una huelga contra la enseñanza tradicional. Las metamorfosis de la academia en los programas de estudio son de suma importancia entre éstas destacan la creación de los Talleres al aire libre, aporte de Alfredo Ramírez Martínez quien fue el director de la institución de 1912 a 1928.

En el año en que José Vasconcelos concreta el proyecto de la Secretaría de Educación Pública, se crea ahí en la Academia la
Escuela Nacional de Arquitectura. La lista de los nombres de los artistas es única, se gradúan los muralistas José clemente Orozco,
el Dr. Atl, Diego Rivera quien fue director de Artes Plásticas en 1929, y David Alfaro Siqueiros y con una tendencia opuesta desde sus orígenes, Rufino Tamayo (Álvarez 1987: T I:20).

A lo largo de su vida la Academia ha llevado los nombres de Real Academia de San Carlos, Academia Imperial, Escuela Nacional de Bellas Artes, Academia Nacional de Bellas Artes y Escuela Nacional de Artes Plásticas de la Universidad Nacional Autónoma de México.

En 1981 se realizaron calas en la fachada de la calle de Zapata, la cual se restauró junto con la principal, y además se hicieron, previamente, trabajos de arqueología en su interior. El proyecto se ejecutó con la asesoría de la Dirección de Monumentos Históricos del Instituto Nacional de Antropología e Historia (INAH), en coordinación con la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Hacia 1986 se formó un patronato para la restauración del inmueble, que actualmente aloja al Museo de la Academia. Este edificio fue declarado monumento histórico el 9 de febrero de 1931 (Prieto 1979: 65).

Incluido en el Decreto publicado en el Diario Oficial de la Federación del 11 de abril de 1980 (López 1980: 11).